No vasto universo de super-heróis da DC Comics, a rica mitologia do Superman, do planeta Krypton e da Casa de El talvez seja a mais conhecida. É aí que entra a Supergirl (Melissa Benoist)! Nascida Kara Zor-El, no condenado planeta Krypton, quando pré-adolescente ela fugiu junto com Kal-El, mas só chegou à Terra muitos anos depois, após ter se perdido na Zona Fantasma. Protegida e criada por sua família adotiva, os Danvers, Kara cresceu à sombra de sua irmã adotiva, Alex, e aprendeu a esconder os poderes fenomenais que compartilha com o primo famoso. Anos depois, aos 24 anos, vivendo em National City e trabalhando como assistente para a CatCo Worldwide Media, da magnata Cat Grant, Kara passou tanto tempo tentando se encaixar que até se esqueceu de si mesma. Mas tudo muda quando ela decide abraçar suas habilidades sobre-humanas e se torna a heroína que sempre foi predestinada a ser. Com a ajuda do fotógrafo do Planeta Diário James Olsen, de sua irmã engenheira Alex e das pesquisas do supersecreto Departamento de Operações Extranormais (DEO), liderado por Hank Henshaw - incumbido de manter a Terra a salvo dos alienígenas -, Kara sobrevoa os céus para proteger seu mundo.

Na segunda temporada, Kara deixa de ser assistente de Cat Grant a fim de descobrir o que ela realmente quer fazer, enquanto como Supergirl continua a trabalhar no DEO, onde continua protegendo os cidadãos de National City e procurando pistas por Jeremiah e Cadmus. Ao longo do caminho, ela se juntará com Superman (Tyler Hoechlin) para combater novos vilões.

Para evitar lidar com uma difícil perda, Kara (Melissa Benoist) decide se concentrar em sua missão como Supergirl e enfrenta uma nova e estranha ameaça contra a National City. J'onn (David Harewood) descobre uma informação importante sobre o pai.

Após Kara (Melissa Benoist) ter parado o Reino e as ameaças do Arrasa-Mundos ao nosso planeta e à humanidade, a garota de aço sofrerá mudanças em sua vida. Dessa vez ela lutará contra ameaças como Liberty Mitra (Sam Witwer) e Mercy Graves (Sam Witwer), dentre outros vilões que ainda serão revelados. Além destes, J’onn (vivido por David Harewood), Jimmy (Mehcad Brooks) e Alex (Chyler Leigh) voltarão para ajudar Kara. E, apesar de Winn (Jeremy Jordan) ter ido para o futuro, a equipe contará com uma nova dupla de aliados para deter os planos de Brainiac-5 (Jesse Rath), bem como Nia Nal (Nicole Maines).

Além das novas ameaças, Kara ainda precisa lidar com a mágoa de Lena Luthor, que se sente traída. E Supergirl ganha um modelito novo!