Voltando às reportagens, Kara dá as boas-vindas a um novo repórter da CatCo. Enquanto isso, James e Lena discutem sobre a acusação iminente de James por atuar como o vigilante Guardião, enquanto Alex e Brainy lutam para entrar em sincronia com o DEO. A supergirl é convocada quando remanescentes da organização terrorista anti-alienígena Cadmus tentam assassinar líderes pró-alienígenas, mas seu fim de jogo acaba sendo muito mais sinistro do que ela esperava. J'onn aprecia sua nova vida pacífica, mas um passeio com um velho amigo lhe causa preocupação.

A Supergirl sai para capturar Mercy Graves, enquanto Alex assume o controle no DEO. De volta à CatCo, Kara decide escrever uma história investigativa sobre Mercy e pergunta a Lena se ela pode entrevistá-la já que Mercy tem laços com os Luthors. Enquanto isso, Brainy conhece Nia e os dois acabam em uma situação precária.

Ben Lockwood nem sempre odiou alienígenas. Através de uma série de incidentes, e a entrada de seu pai anti-alienígena, Ben lentamente se transforma de um professor de maneiras gentis para o vilão Agente Liberty de hoje.

Quando Supergirl precisa de ajuda, Alex pede para Lena e Brainiac se unirem. Enquanto isso, J'onn questiona sua decisão de sair do DEO. No entanto, depois de se encontrar com Manchester Black, ele percebe que há muitas maneiras de ajudar seus companheiros alienígenas durante este tempo tumultuado.

Coronel Haley toma uma decisão surpreendente sobre Supergirl. Kara escreve uma série de artigos destacando alienígenas em National City, na esperança de que os humanos parem de ter tanto medo deles. Infelizmente, o artigo coloca alguns alienígenas em perigo.

Todos se reúnem para o Dia de Ação de Graças, mas Kara está se sentindo para baixo após o seu debate televisionado com Ben Lockwood sobre o sentimento contra alienígenas que domina National City. Enquanto isso, James e Lena discutem sobre a melhor maneira de lidar com os Filhos da Liberdade.

James está cada vez mais envolvido com os Filhos da Liberdade em seus esforços para encontrar o Agente Liberdade. Enquanto isso, Supergirl e Manchester Black seguem uma pista da localização do Agente Liberdade, mas as coisas tomam um rumo sombrio. Lena inicia seus primeiros testes.

Nia tem um sonho poderoso sobre o Agente Liberdade, mas se recusa a vê-lo como um sonho profético e o deixa de lado. Depois de perceber que algo está incomodando Nia, Kara pede a ajuda de Brainy, e os dois tentam persuadir Nia a abraçar seu destino. Enquanto isso, Manchester Black faz uma visita ameaçadora a Ben Lockwood.

Supergirl, Flash, Arqueiro Verde e Superman se envolvem na batalha de suas vidas.

Coronel Haley fica irritada depois que a Supergirl responde a um chamada de socorro de um navio da Marinha que acabou sendo um ataque alienígena mortal. A Coronel Haley clama o local como território do DEO e exige que a Supergirl saia de cena. Depois que Supergirl se recusa a ser ordenada sobre o que fazer, Haley redireciona sua energia para descobrir a verdadeira identidade da heroína e começa a interrogar todos os agentes da DEO, incluindo Alex. Enquanto isso, Brainiac-5 tenta persuadir Nia a abraçar seus superpoderes, mas ela interpreta mal seus motivos.

Kara se junta a Nia em uma viagem à cidade natal da jovem para visitar sua família durante o Festival da Colheita anual da cidade. Enquanto em casa, a mãe de Nia encoraja a filha a abraçar seu destino. Enquanto isso, Alex lida com uma droga nas ruas que está tornando as pessoas violentas e lhes dando superpoderes temporários.

Com a sua placa de investigador particular recentemente pendurada em seu escritório, J'onn recebe novos clientes. Tentando esquecer o que aconteceu no DEO, Kara decide juntar-se a J'onn em sua nova missão, que infelizmente acaba se ligando diretamente à investigação atual de Alex que envolve a vilã Menagerie. Enquanto isso, Lena compartilha algumas novidades com James, mas sua reação não é o que ela esperava. Nia convida Brainy para a festa do Dia dos Namorados.

Manchester Black sai da prisão com a ajuda de sua nova equipe, The Elite, que está decidida a punir as forças anti-alienígenas. Supergirl acumula deveres ao tentar prender Manchester Black e sua equipe, além de lidar com um novo desenvolvimento chocante com Ben Lockwood.

Entre o novo empurrão de Ben Lockwood para agitar o movimento anti-alien e o desejo da Elite de atacar Lockwood e seus minions, a Supergirl fica preocupada com a segurança do povo americano - tanto humano quanto alienígena. Quando Lockwood organiza uma manifestação, os alienígenas decidem protestar pacificamente. Brainiac e Jonn se juntam à marcha alienígena enquanto Supergirl e Dreamer patrulham para manter todos em segurança. Enquanto isso, James pega sua câmera novamente para cobrir a marcha para a CatCo, e Hayley dá à Alex um trabalho que entra em conflito com suas crenças. Quando a Elite e Ben Lockwood criam problemas no comício, a Supergirl é forçada a tomar uma posição.

Secretamente licenciado da prisão devido à falta de saúde, Lex Luthor (ator convidado Jon Cryer) visita sua irmã, Lena, para pedir ajuda em encontrar uma cura. Mais esperta do que nunca, Lena desconfia dos motivos de Lex, mas quando se depara com uma situação de vida ou morte, ela precisa decidir o que realmente sente por seu irmão. Enquanto isso, Supergirl e J'onn enfrentam Manchester Black. A irmã de James, Kelly, chega à cidade.

Na esteira do retorno de Lex Luthor, a série mostra o que ele vem fazendo nos últimos dois anos e como suas maquinações e planos secretos afetaram Supergirl e Lena.

A Supergirl deve lidar com o resultado destrutivo dos planos nefastos de Lex. Chocada com o que Lex criou, Supergirl enfrenta seu maior desafio até agora.

Supergirl e Lena vão à Ilha Stryker para procurar pistas sobre como derrotar Lex. Na prisão, Supergirl tenta fazer amizade com um prisioneiro intrometido, Steve, que pode ter uma ideia do que Lex estava fazendo, mas ele e todos os prisioneiros a consideram uma traidora do país e se recusam a falar com ela. Lena percebe que Lex deixou pistas para trás e decifrá-las pode ser a chave para o seu paradeiro. Kelly encoraja James a falar com alguém sobre seu PTSD, e Alex enfrenta Ben Lockwood depois que ele ataca o DEO e adquire algumas armas poderosas para caçar a Supergirl.

Enquanto Kara trabalha obstinadamente como repórter para limpar o nome da Supergirl, Dreamer toma o posto de protetora de National City, o que leva a um confronto com Ben Lockwood. James toma medidas drásticas para aliviar seu estresse pós-traumático.

Kara e Lena vão para Kaznia para caçar Lex. No entanto, Eve Tessmacher prepara uma armadilha para a dupla que pode revelar que Kara é a Supergirl. Enquanto isso, Alex recebe um telefonema muito esperado, James pratica o uso de seus poderes, e Ben Lockwood toma uma posição perigosa dentro do DEO.

Kara fica cara a cara com a Filha Vermelha e as duas se envolvem em uma batalha épica. Determinada a encontrar uma maneira de extrair Harun-El, Lena procura ajuda de uma fonte improvável - Lillian Luthor. Enquanto isso, Alex percebe que ela está perdendo partes de sua memória, e Brainy, Nia e Jonn saem em busca de alienígenas que foram sequestrados por Lex.

Lex Luthor aterrissa em Washington e convoca Lena e Lillian Luthor para a Casa Branca. Supergirl percebe que tem uma última chance para capturar Lex e conta com o poder da imprensa para ajudá-la.