Kara lida com a perda de Mon-El, concentrando toda sua energia em ser a Supergirl e enfrentando a misteriosa nova ameaça contra National City. Alex confessa um segredo para Maggie sobre o casamento. Um cidadão de National City tem uma conexão misteriosa com Kara, e Lena faz uma ação ousada.

Psi, uma ladra com poderes psíquicos, ataca National City. Capaz de imobilizar as pessoas usando seus piores medos, Psi prova ser uma grande oponente para Supergirl. Enquanto isso, James e Lena estão em um impasse, e Samantha começa seu novo emprego na L-Corp.

Eliza oferece a Alex e Maggie um chá, em preparação para o casamento, o que faz Maggie entrar em contato com seu pai distante. Enquanto isso, Supergirl junta-se a J'onn em uma missão pessoal.

Kara investiga um novo grupo secreto cujo líder, Thomas Coville, tem uma conexão misteriosa com Supergirl. Enquanto isso, Samantha sente que está desapontando Ruby, e J'onn confessa um antigo segredo.

Quando várias crianças ficam doentes com intoxicação por chumbo, Morgan Edge responsabiliza Lena pela culpa na criação da bomba que ela fez para salvar National City dos Daxamites. Apesar de saber que não planejava qualquer dano, Lena teme que tenha ocorrido uma falha no seu projeto. Kara se junta com Samantha para limpar o nome de Lena, mas isso se mostra mais difícil do que pensavam. Enquanto isso, Alex e Maggie tomam uma decisão crucial sobre o futuro de seu relacionamento.

Kara e Alex vão para Midvale para terem um pouco de descanso. Lá, Kara relembra uma memória dolorosa da morte de um amigo de infância e como essa experiência traumática aproximou as irmãs Danver.

Quando Winn e a equipe descobrem que uma nave alienígena atingiu o fundo subaquático debaixo de National City, Kara / Supergirl é convocada para investigar. Enquanto isso, Hank tenta se relacionar com seu pai, Myrnn. Samantha, buscando alguma compreensão sobre as mudanças que experimentou, procura sua distante mãe, Patricia Arias, para obter respostas.

O casamento de Barry e Iris reúne a turma, mas problemas surgem quando vilões da Terra-X atacam a cerimônia. Os super-heróis contam com a ajuda de seus super amigos como Cidadão Frio, The Ray, Felicity Smoak, Iris West e Alex Danvers para enfrentar os perigosos vilões. Os heróis mais poderosos da Terra – Arqueiro Verde, Supergirl, The Flash e Canário Branco – lideram suas equipes na batalha para salvar o mundo.

Supergirl investiga um símbolo misterioso que está aparecendo em toda National City, rastreando sua origem a uma antiga profecia e à marca da destruidora de mundo, Régia. Enquanto isso, a tensão entre Lena e Morgan Edge aumenta, fazendo James interceder e oferecer proteção e, possivelmente, criando uma faísca no processo.

Lutando para curar dos ferimentos provocados por Régia, Supergirl permanece em um estado inconsciente, incapaz de ser alcançada. Mon-El recruta um dos membros da Legião, Brainiac-5, para tentar trazê-la de volta. Enquanto isso, Régia continua sua fúria sob a cidade levando a DEO se associar à Legião dos Super-heróis para tentar detê-la.

Enquanto Reina continua a aterrorizar a cidade, Supergirl se une com a Satúrnia, e as duas recrutam as antigas inimigas da Supergirl, Curto-Circuito e Psi, para formar uma equipe e ir em uma missão a Fort Rozz para recuperar um prisioneiro que tem informações sobre como derrotar Reina de uma vez por todas. Enquanto isso, Alex cuida de Ruby.

Alguém tenta matar Morgan Edge e ele mal sobrevive. Ele acusa Lena de estar atrás da tentativa e promete destruí-la. Quando Lena teme que seu ódio por Morgan a levará para o lado sombrio da família Luthor, Kara aparece para ajudar sua amiga. Enquanto isso, depois de perceber que está perdendo tempo, Sam confia em Alex, que decide realizar testes médicos para ver se consegue descobrir o que está acontecendo com sua nova amiga.

O DEO captura uma segunda Destruidora de Mundos, a Pureza. Supergirl e Alex usam métodos de interrogação muito diferentes com Pureza na esperança de descobrir como derrotar Régia. No entanto, Pureza escapa e ataca os túneis do metrô da cidade. Enquanto isso, J'onn, Winn e Mon-El se unem para consertar a nave Legion.

Quando o pai de Winn morre, sua mãe distante reaparece tentando se reconectar com ele e explicar porque ela o abandonou tantos anos atrás. Winn está muito amargurado por sua infância dura para perdoá-la, mas quando um imitador do Toyman ataca, os dois devem trabalhar juntos para impedi-lo. Mon-El conta a Kara algo importante sobre os Worldkillers e Alex suspeita do comportamento de Myr’nn.

Quando Myrnn inadvertidamente causa distúrbios psíquicos no DEO, a Supergirl deve trabalhar com J'onn para conter o caos resultante. Enquanto isso, Mon-El começa a treinar Kara em técnicas de luta que ele aprendeu no futuro para lutar contra Worldkillers.

Supergirl e Imra têm ideias diferentes sobre como parar a terceira Destruidora de Mundos, Pestilence. No entanto, quando Alex e Winn são gravemente feridos por Pestilence, Supergirl e Imra se unem para impedir a destruição.

Ainda se recuperando depois de descobrir sobre o segredo de Lena, Supergirl pede ao Guardião um favor que pode alterar seu relacionamento com Lena para sempre.

Quando Reign começa a caçar Ruby, Supergirl e Alex trabalham juntas para mantê-la segura. Supergirl e Jonn procuram a mãe de Sam em busca de conselhos sobre como parar Reign e recebem notícias chocantes.

Quando Tanya, uma discípula de Coville, escapa do que restou de seu culto, ela dá a Kara e James um diário que pode conter a chave para salvar Sam.

Supergirl fica chocada ao descobrir que uma parte dos habitantes de Krypton sobreviveu.

Kara toma uma grande decisão de vida. Enquanto isso, J'onn descobre que armas especiais da DEO chegaram às ruas de National City.

Supergirl descobre a profundidade dos planos nefastos de Serena para a Terra. Supergirl, Mon-El e Alura devem elaborar um plano para impedi-la antes que Serena chegue à Terra. J’onn se prepara para se despedir de seu pai.

Supergirl e sua equipe enfrentam Serena em uma batalha épica pela Terra.