O primeiro episódio da série, "Paixão por músicos", apresenta as três protagonistas – Sam, Alex e Clover –, jovens de Beverly Hills, estudantes colegiais que, secretamente, vivem uma vida como agentes da WOOHP ("World Organization of Human Protection"; Organização Mundial de Proteção Humana, em português), uma agência de espionagem. Durante o decorrer da temporada, descobrimos as personalidades diferentes de cada personagem, como o fato de Alex ser extremamente desastrada, Clover apaixonada por moda e rapazes, e Sam a "nerd" do grupo. A cada episódio, uma nova missão apresenta novos desafios para as personagens principais, que conseguem resolver os seus problemas juntas. Os relacionamentos amorosos das personagens também são demonstrados mas acabam sempre.

Na segunda temporada, que começa com a segunda parte do último episódio da primeira, as espias tentam desvendar os emigmas do vilão Marco Lumière. No final do episódio, Alex, que tinha sido sequestrada, é salva enquanto o vilão é preso. Num dos episódios da temporada, as mães de Alex, Sam e Clover são controladas pelo vilão Tim Scam (que já tinha participado na série na primeira anterior). O vilão Sebastian Saga, primeiro vilão apresentado na série, também regressa nesta temporada num ep. A agência S.P.I., uma rival da WOOHP, acaba a resolver todos os casos da WOOHP, mas no final as Espias descobrem a farsa e a agência acaba por fechar!

Na terceira temporada, vemos a maior mudança na personalidade das três personagens principais. Elas tornam-se mais maduras, e mudam de suas casas individuais para viverem juntas. Esta temporada também apresenta a personagem G.L.A.D.I.S, uma robô que possui como foco principal auxiliar Jerry (mesmo que isso se mostre difícil, devido a personalidade forte da robô). Durante a temporada, as espiãs se mostram mais envolvidas com suas missões e mostram avanços significativos em suas vidas. Tanto as garotas, como seus amigos (e até mesmo a Mandy), se encontram como vítimas de vilões em diversos episódios. O último episódios desta temporada, "A Promoção do Mal", mostra as meninas sendo promovidas a "Super Espiãs", sendo treinadas pelo irmão de Jerry, Terrence Lewis. Porém, ele se mostra ser na verdade um vilão, o qual deseja vingança sobre a WOOHP e Jerry. Em um episodio do desenho, "Circo dos Horrores", as meninas visitam o Brasil.

Na quarta temporada, as espiãs estão no último ano do colegial. Os principais vilões das temporadas anteriores resolvem se unir para derrota-las. A temporada conclui com as mães das garotas, Gabi, Carmen e Stella, ajudando a salvar as filhas de Mandy e suas amigas, transformadas temporariamente em espiãs assassinas, e acabam também promovidas a espiãs oficiais da WOOHP.

Na quinta temporada, as garotas finalmente terminam o colegial, e começam a estudar na Universidade de Malibu. Uma penthouse (cobertura) é construída pela WOOHP, para que as meninas possam viver juntas e continuar com seu trabalho como espiãs. Clover começa um romance com Blaine, que se torna seu primeiro namoro fixo. Também conhecemos Mindy, prima de Mandy, que se torna sua companheira de quarto na mesma universidade das garotas. No final da temporada, o mal é retirado da Terra, e as espiãs finalmente podem focar em suas vidas como estudantes universitárias.

A sexta temporada foi ao ar primeiramente na Catalunha, pelo Canal Super3, no dia 15 de Junho de 2013. Na França, os últimos dois episódios da temporada foram exibidos como especiais nos dias 19 e 23 de Junho, respectivamente, sendo que no dia 4 de Setembro de 2013 o canal TF1 comecou a exibir os outros episódios da temporada.16 17 Na região francesa da Bélgica (Valônia) a estreia ocorreu no dia 28 de Agosto. Nos Países Baixos e no Flandres, a Nickelodeon começou a exibir a 6ª temporada no dia 29 de Agosto de 2013, enquanto na Alemanha, Suíça alemã, e Áustria, o canal passou a transmiti-la a partir do dia 31 de Agosto. Na Polônia, a estreia ocorreu no dia 6 de Outubro, seguida pela República Tcheca, Eslováquia, Hungria, e Romênia, onde os novos episódios começaram a serem exibidos a partir do dia 21 de Outubro de 2013, também pela Nickelodeon. Na Dinamarca, Noruega, e Suécia, o canal também passou a exibir a 6ª temporada no último semestre do ano. Em Portugal, o Canal Panda começou a exibir a 6º temporada no dia 7 de Julho de 201418 19 . No Brasil e na América Latina, o canal Boomerang começou a exibi-la no dia 23 de Agosto de 2014.