Após o fim da Terceira Guerra Ninja, a Vila da Folha fica dividida entre Orochimaru de Danzou e Namikaze Minato do Terceiro para ocupar o posto de Quarto Hokage. Enquanto isso, Kakashi é assombrado pela morte de seus amigos, Obito e Rin, o que acaba tirando o seu foco durante suas missões e o colocando em perigo.

Kakashi passa a fazer parte da ANBU, o time de ninjas de elite que trabalham nas sombras sob comando direto do Hokage. Com seu coração ainda profundamente machucado, Kakashi segue eliminando os inimigos friamente, o que o deixa conhecido como "sangue-frio". Enquanto isso, surge um perigo iminente e as perdas continuam sendo cada vez mais cruéis.

Abalado com a morte de Minato, Kakashi trai o Terceiro Hokage e se alia à Fundação de Danzou. No entanto, lá ele conhece um menino capaz de usar o Estilo Madeira, um Ninjutsu raro que apenas o Primeiro Hokage conseguia utilizar. Agora ele precisa descobrir a verdade sobre as células de Hashirama e, para isso, deve entrar na biblioteca do Terceiro em busca de respostas.

Orochimaru se vê forçado a fugir da vila quando o Terceiro Hokage descobre sobre suas experiências e invade seu laboratório. Com receio de ser exposto com a captura de Orochimaru, Danzou manda um de seus homens para ajudá-lo em sua fuga. Mas Kakashi também está no rastro da cobra e promete não falhar.

Enquanto procura Orochimaru, Kakashi acaba descobrindo por acaso a vila habitada pelo Clã Iburi, um grupo de pessoas com a habilidade única de virar fumaça. Kakashi é então capturado e descobre que todos da vila vivem apenas com uma única missão: servir Orochimaru.

Yukimi foge da vila para conhecer o mundo levando "Tenzou" junto. Kakashi tenta convencer os dois a voltar pois descobre que ela é a chave para capturar Orochimaru. Mas o jovem usuário de Madeira está tão apegado a Yukimi que faria qualquer coisa para protegê-la, incluindo abandonar sua missão.

Para adquirir mais um Sharingan, Danzou ordena que Kinoe mate Kakashi. De início ele fica relutante, mas tudo muda quando ele descobre que Kakashi é conhecido como "O Assassino de Amigos".

Após ser salvo por aquele que deveria matar, Kinoe percebe que o Kakashi "Assassino de Amigos" é na verdade alguém que coloca a vida de seus companheiros acima de tudo. Agora o usuário do Estilo Madeira está determinado e toma a decisão que mudará para sempre sua vida.

Uchiha Itachi entra para o Time liderado por Kakashi, tornando-se o ANBU mais jovem da história. Muito satisfeito por ter seu filho infiltrado entre ninjas de elite e com acesso à informações confidenciais, Uchiha Fugaku sequer desconfia que Danzou se utiliza de Itachi para fins semelhantes: manter vigilância sobre o Clã Uchiha.

Após o incidente com o Nove Caudas, o clã Uchiha passou a ser suspeito por possuir o poder de controlar a Besta de Cauda e, desde então, os Uchiha vivem sob vigilância constante em um distrito nos limites da cidade. E mesmo com o clã inteiro guardando rancor da vila por essa situação, há dois jovens que querem mudar o rumo das coisas.

Kakashi visita o Distrito Uchiha e nota que o clã parece hostil em relação a visitantes. Enquanto isso, Itachi encontra evidências concretas sobre o golpe que seu clã está planejando contra a Folha. O momento fatídico se aproxima...

Kakashi é liberado de seus deveres da ANBU e recebe um novo título: o de Líder Jounin! Agora ele deve ajudar na formação de novos ninjas para a Vila da Folha, mas Kakashi não tem a menor intenção de permitir que os seus erros sejam cometidos por essa nova geração e decide reprovar qualquer grupo que não saiba trabalhar em equipe.

O Terceiro Hokage encarrega Kakashi de Naruto, Sasuke e Sakura, três Genin que ele acredita lembrar muito o antigo time Minato. Agora sim chegamos ao começo de tudo com o esquadrão que mudou para sempre a Vila da Folha.