Após uma viagem para outro planeta, Phil Coulson (Clark Gregg) e sua equipe foram levados a pôr um fim à organização Hydra. Mal eles sabiam que teriam que lidar com a maior ameaça que já enfrentaram – um Inumano extremamente poderoso, o Hive, que foi transportado de Maveth para a Terra no corpo de seu pior inimigo, Grant Ward.

Daisy enfrenta o Motoqueiro Fantasma, mas com consequências devastadoras. Coulson lida com o novo diretor, que tem objetivos que surpreendem a todos.

Coulson, Mack e Fitz tentam localizar e neutralizar um grupo rebelde que tem como objetivo interromper o registro dos Inumanos em todo o mundo; Simmons e Dr. Radcliffe têm pouco tempo para salvar May antes que sua doença acabe com ela.

Coulson e Mack buscam a ajuda de um aliado improvável. O desejo de vingança do Motoqueiro Fantasma sofre uma reviravolta explosiva. Daisy rastreia os Vigilantes.

O Motoqueiro Fantasma ameaça derrotar Robbie. A equipe da S.H.I.E.L.D. participa de uma missão em uma prisão. Mace faz um acordo.

Robbie revela a verdade sobre o Motoqueiro Fantasma. Mace envia Simmons a uma missão secreta. Fitz rastreia Lucy.

A S.H.I.E.L.D. enfrenta as consequências de uma tragédia. O Motoqueiro Fantasma se sente pressionado. Coulson busca um caminho de volta para casa.

Com o destino de Los Angeles em risco, Mace não mede esforços na luta contra Morrow. O Motoqueiro Fantasma e a S.H.I.E.L.D. formam uma aliança.

Novos desdobramentos ameaçam a S.H.I.E.L.D., mas o agente Coulson continua sem saber de nada. Aida procura Darkhold.

Coulson e Mack descobrem uma verdade chocante. Mace enfrenta uma situação difícil, e Fitz inicia um projeto paralelo secreto.

Daisy e Mace participam de uma audiência polêmica no Senado. Coulson e Yo-yo são pegos onde não deveriam estar. Mack faz revelações sobre seu passado.

Coulson enfrenta um problema quando o agente Koenig é sequestrado pelos Vigilantes. O modelo de vida artificial de Radcliffe é questionado.

Coulson e Mack encontram a misteriosa Agnes Kitsworth. Mace e Daisy buscam uma forma de encurralar um inimigo.

Enquanto Mace tenta se manter vivo, Coulson e os agentes da S.H.I.E.L.D. participam de um resgate difícil.

Os modelos de vida artificial estão espalhados, e a S.H.I.E.L.D. não sabe mais quem é ou não de verdade. Os agentes entram em uma realidade virtual.

Dentro da Estrutura, qualquer coisa pode existir — até mesmo um mundo governado pela Hydra. Daisy e Simmons descobrem um segredo chocante.

Daisy e Simmons tentam achar um caminho de volta ao mundo real. Enquanto isso, o líder da Resistência é finalmente revelado.

Simmons revela sua história e Coulson tenta consertar um erro. Mace e May entram em uma batalha com sérias consequências.

Daisy e May tentam escapar. S.H.I.E.L.D. e Hydra criam uma guerra de propaganda. A investigação de Simmons leva a uma conclusão devastadora.

O tempo está se esgotando e os agentes da S.H.I.E.L.D. precisam escapar da Estrutura. A visita de Simmons ao pai de Fitz não sai como o planejado.

A equipe consegue uma vitória, mas a comemoração dura pouco. Fitz faz uma confissão dolorosa.

No último episódio, um antigo aliado retorna, Coulson e May levam um papo estranho, e Ivanov anuncia seus planos para Darkhold.