Em 2417, a União Planetária promove Ed Mercer para capitão da nave exploratória USS Orville. Ed está entusiasmado com sua nova posição, é ressabiado, quando sua ex-esposa, Kelly, Grayson, é designada para ser seu Pimeiro Oficial. Durante sua primeira missão de rotina, a tripulação da Orville é emboscado pelos Krill, uma terrível raça alienígena, que está empenhada em roubar um dispositivo que pode causar uma aceleração do tempo.

Quando Ed e Kelly são enganados por um holograma de um nave em perigo e encontram-se prisioneiros em uma réplica de sua antiga casa, Alara deve assumir seu primeiro comando naOrville e tentar um resgate heróico. Enquanto isso, Bortus e Klyden recebem algumas notícias felizes e inesperadas.

A tripulação de Orville fica dividida entre duas culturas, quando Bortus e Klyden debatem se seu recém-nascido deve receber uma cirurgia controversa.

Ed e a tripulação de Orville encontram uma enorme nave à deriva no espaço, que corre o risco de colidir com uma estrela. Enquanto parte da tripulação parti para ajudar os tripulantes da nave, Bortus, Gordon e John ficam para trás e se defendem de um ataque Krill em outra nave da União.

Depois que a tripulação salva uma nave encalhada e seu atraente capitão, Ed fica impressionado com o novo convidado da Orville, enquanto Kelly suspeita que nem tudo é o que parece. Enquanto isso, Gordon tenta ensinar Isaac a arte de fazer uma brincadeira.

Após a tripulação da Orville impedir um ataque Krill contra uma nova colônia, a União envia Ed e Gordon em uma perigosa missão secreta para se infiltrar em um nave Krill e obter uma cópia da Bíblia Krill, o "Anhkana", para entender melhor o inimigo.

Quando dois antropólogos da União desaparecem em um planeta semelhante a Terra do século 21, Ed envia uma equipe liderada por Kelly para encontrá-los, mas a missão rapidamente dá errado quando percebe que o governo da sociedade é completamente baseado em um sistema de votação pública para determinar a punição.

Ed e a tripulação partem para salvar o Dr. Finn, seus dois filhos e Isaac, depois que a nave auxiliar é jogada em um espaço desconhecido e eles caem em uma lua que está a anos-luz de Orville.

A Orville é chamada para mediar um tratado de paz entre duas culturas em guerra, mas as tensões aumentam ainda mais entre Ed e Kelly quando um rosto familiar embarca na nave. Enquanto isso, Yaphit declara seu amor pelo Dr. Finn com resultados surpreendentes.

Quando um incêndio irrompe na Orville e um membro da tripulação morre, Alara começa a questionar se ela está apta para o seu trabalho, assim como coisas incomuns e aterrorizantes começam a acontecer na nave.

Kelly descobre que o tenente John Lamarr é mais esperto do que ele deixa transparecer. Assim, ela pede para Ed considerá-lo para uma posição de liderança chave na nave depois que a Orville é danificada por uma misteriosa anomalia espacial causando efeitos angustiantes para todos os seres vivas.

Ed e Kelly consideram a possibilidade de voltar a se relacionar, mas Kelly logo cai em um planeta em outro universo com Isaac e Gordon.