Jesse Custer, um pregador em conflito em uma pequena cidade do Texas que é habitado por uma entidade misteriosa que lhe permite desenvolver um poder altamente não convencional. Jesse, sua ex-namorada, Tulip, e uma vampira irlandesa chamada Cassidy embarcam em uma jornada para, literalmente, encontrar Deus.

Na 2ª temporada, depois que Jesse acidentalmente descobriu que Deus está ausente do céu, os três partiram em uma viagem para encontrá-lo, enquanto eram caçados pelo santo dos assassinos, um assassino mítico e imparável do inferno. A perseguição do trio os levou a Nova Orleans, onde eles se esquivaram de gângsteres locais, agentes perigosos e outros caos inimagináveis em seu caminho para descobrir um segredo ainda maior. Agora, com a vida de Tulip e a amizade de Cassidy em jogo, Jesse deve confiar em uma figura misteriosa de seu passado para salvar seus amigos e continuar sua missão.