Ash, Misty e Brock continuam explorando a região de Johto e precisam resgatar Pikachu depois que Jessie e James da Equipe Rocket o sequestram. A busca os leva ao platô escondido onde Mewtwo estabeleceu um refúgio para os Pokémon clonado do filme anterior. O malvado Giovanni está conspirando para recapturar Mewtwo e renovar seus esforços para criar um exército de Pokémon com bioengenharia. Ajudado pelo relutante Meowth, Ash e seus amigos derrotam Giovanni.