Depois de viajar no tempo de 2043 a 2015, James Cole pede a ajuda da virologista Cassie Railly para localizar um ex-agente da NSA e impedir a disseminação de uma praga.

Jones acredita que um paciente de uma instituição psiquiátrica é o principal vínculo com o Exército dos 12 Macacos e envia Cole a 2015 para investigar.

Cole interroga o colega de Cassie, o Dr. Henri Toussaint, o único além de Jennifer que sabe a localização do vírus.

Cole, Ramse e Jones lutam para salvar a máquina do tempo quando seu santuário é invadido por um grupo ao qual Cole e Ramse já pertenceram.

Jones e Cole estão agindo precipitadamente, o que preocupa Ramse. Cole vai ao ano de 2015 fazer uma investigação.

Preso no tempo, Cole tem que escapar de um 2043 alternativo e se unir a um relutante Aaron para impedir o assassinato de Cassie e restaurar sua linha do tempo.

Cole, Cassie e Aaron embarcam numa jornada complexa para descobrir a conexão da CIA com a Operação Troia. A dedicação de Cassie é desafiada.

Frustrado com o desaparecimento de Cole, Jones e Ramse bolam um plano para obter energia e abastecer a máquina do tempo. Cassie procura Cole em 2015.

Ainda preso em 2017, Cole assiste um comunicado de Cassi na TV sobre a praga. De volta a 2043, Jones descarta as alegações de Foster sobre a cura.

Ramse e Cole continuam discordando sobre a melhor forma de proteger o futuro. Cole volta a 2015 para procurar o médico que desenvolveu o vírus.

Na Tóquio de 1987, acontecem eventos com efeitos devastadores. Antigos amigos se tornam inimigos e um deles parece triunfar, garantindo a disseminação do vírus.

Ferido, Cole vai para 2015, e Cassie e um Jones mais jovem têm que arrumar um jeito de reanimá-lo.

O livre arbítrio e o destino se chocam quando as ações de Cole ameaçam enfraquecer o Exército. Um novo viajante no tempo surge na trama.