Em 1956, a ex-cantora de boate e mãe solteira Virginia Johnson torna-se assistente do renomado OBGYN William Masters. Eles embarcam em seu estudo pioneiro sobre a sexualidade humana enquanto tentam navegar em seus sentimentos pessoais um pelo outro. A esposa de Masters, Libby, tenta conceber um filho para salvar seu casamento. Dr. Ethan Haas se irrita sob a supervisão do Dr. Masters e lida com uma sociedade em mudança. O reitor da universidade, Barton Scully, luta para apoiar seu protegido William Masters enquanto lida com um segredo pessoal de longa data.