Um estranho bebê, Reborn, alegando ser um assassino da máfia se aproxima de Tsunayoshi "Tsuna" Sawada. Para desânimo de Tsuna, ele acaba de ser escolhido para se tornar o próximo chefe vongola.

Desde a chegada de Reborn, Tsuna começa a conhecer pessoas novas e estranhas. Uma dessas pessoas é Hayato Gokudera, um membro da máfia que quer matar Tsuna para se tornar o chefe vongola. Enquanto isso, Tsuna é forçado a ajudar a equipe de vôlei, incluindo seu amigo Takeshi Yamamoto, devido à sua demonstração de força no episódio anterior.

Tsuna agora tem dois subordinados: Gokudera e Yamamoto. Mas as coisas não vão bem e começam a aparecer várias pessoas atrás de Tsuna. Dentre eles, temos Lambo, da família Bovino e Bianchi, a irmã de Gokudera e antiga parceira de Reborn!

Tsuna descobre a garota Haru, que é fascinada pelo Reborn. Em meio a isso, Tsuna recebe outra nota ruim na escola e precisa pensar, junto com seus amigos, em uma forma de não repetir de ano.

Justamente quando Tsuna está se adaptando à sua nova vida, o líder delinquente de sua escola, Kyoya Hibari, agora tem como alvo Tsuna. Felizmente para Tsuna, Hibari está mais interessado em lutar contra Reborn.

A casa de Tsuna está bem cheia com seus novos amigos. Isso faz com que Tsuna não consiga tomar café da manhã. Ao ir para a escola com fome, encontra uma barraquinha de comida chinesa. E acaba salvo por um garoto chinês misterioso.

Tsuna combinou de se encontrar cedo com Kyoko, mas acabou esquecendo. Agora ele precisa que Reborn o ajude a chegar na hora! No entanto, ele acaba levando junto com ele Ryohei, irmão de Kyoko e capitão do clube de boxe. Agora Ryohei quer Tsuna no clube!

Tsuna chega em casa e nota um número grande de engravatados. Quando chega em casa, encontra Dino, o chefe da família Cavallone e o último discípulo de Reborn antes de Tsuna. Dino começou como Tsuna, sem querer se tornar chefe e chegou ao sucesso. Tsuna também conseguirá fazer o mesmo?

Tsuna é afligido pela misteriosa Doença da Caveira e vai morrer se não conseguir a cura até o pôr do sol. Reborn está pronto para ajudá-lo e chama do Dr. Shamal da Itália, um mulherengo inveterado. No entanto, ele deixa bem claro que só atende mulheres...

Tsuna esquece o almoço ao sair de casa e sua mãe encarrega Lambo de ir entregar. Mas no caminho, o mesmo pacote do almoço é trocado por um pacote de nitroglicerina de I-Pin, colocando em risco toda a escola!

Reborn convence Tsuna a confessar seus sentimentos para Kyoko. No entanto ele não consegue fazer isso em um primeiro momento. Ele encontra Haru e ambos saem juntos, mas acabam encontrando Kyoko e as meninas resolvem fazer um programa juntos. Nisso, elas acabam comendo um gyoza misterioso e ficam à beira da morte.

Reborn fortalece as habilidades de Gokudera e Yamamoto através do "programa de fortalecimento", que parece ser mais do que um curso de exercícios. Quando Gokudera descobre que Reborn e Tsuna parecem estar prestando mais atenção em Yamamoto, ele se sente excluído.

Começa um novo ano e Reborn convida a família Vongola e a família Cavallone para participarem de uma competição de ano novo. No entanto, quem perder a competição ficará devendo 100 milhões de ienes para a outra família. E o jogo não começa bem para Tsuna...