Imediatamente após o calor do momento em conseguirem resolver a ameaça Xindi, a tripulação da Enterprise se vê com um novo problema, em duas frentes. Primeiro, o shuttlepod enviado da nave para São Francisco é interceptado por antigos P-51D americanos, e também tiros de artilharia antiaérea, enquanto Archer surge em um hospital de campanha alemão.

Reiniciamos a vista da Segunda Guerra Mundial alternativa assistindo um jornal de propaganda alemã, relatando a visita de Hitler aos EUA ocupado, e como ambas as nações estariam "trabalhando juntas pela liberdade", em uma relação que supostamente seria semelhante a da Alemanha com a França de Vichy, na verdadeira 2ª Guerra Mundial.

O Almirante Forrest recepciona Archer e sua equipe sênior em uma demonstração triunfal em São Francisco, e o Capitão da Enterprise discursa para uma grande multidão, lembrando que diversos tripulantes seus tombaram no cumprimento do dever, e que é bom estar de volta ao lar. Mais a noite, em um bar em São Francisco, Archer recebe a companhia de Erika Hernandez, uma morena que também é uma Capitã da Frota Estelar.

Um grupo de super-humanos descendentes das guerras Eugênicas, tomam posse de uma ave de rapina e ataca os Klingon. Para ajudar a captura-los Archer vai buscar o Dr. Arik Soong que os fez nascer a partir de embriões geneticamente manipulados, e se encontra preso por esse crime. Soong parece querer ajudar mas na verdade está à espera que eles o venham libertar, para juntos, criarem uma nova civilização de super-humanos.

Archer descobre o plano de Soong de recuperar milhares de embriões manipulados no tempo das guerras Eugênicas, guardados numa estação de alta segurança, onde estão também armazenados vírus altamente perigosos. Ao tentar impedir que Soong e os super-humanos escapem com os embriões, Archer e alguns membros da sua tripulação ficam presos na estação onde um vírus mortal está prestes a ser libertado e destruirá tudo.

Archer escapa da estação e continua a tentar impedir os planos dos super-humanos. Entretanto o Dr. Soong descobre as verdadeiras intenções deles, que querem provocar uma guerra entre a Federação e os Klingons, enquanto constroem o seu império para aniquilar a humanidade. Com a ajuda de Soong, Archer consegue impedi-los. O Dr. Soong volta depois à prisão onde quer começar os seus estudos na criação de vida artificial.

Em busca dos “renegados” Vulcanos Syrrannites, implicados na destruição da embaixada terrestre em Vulcan e da morte do almirante Forrest, Archer e T’Pol aventuram-se no perigoso deserto vulcano. Encontram os Syrrannites do qual faz parte a mãe de T’Pol, T’Les. Archer torna-se hospedeiro do katra de Surak de quem os Syrrannites afirmam ser os verdadeiros seguidores.

Os Syrrannites, ao contrário do que o Alto Comando Vulcano afirma, não são terroristas e seguem os ensinamentos de paz e lógica de Surak, o pai da lógica Vulcana. O Alto Comando quer acabar com eles para que não atrapalhem os seus planos de invasão de Andoria. Ao descobrir os planos dos vulcanos, com ajuda de Soval, Trip leva a Enterprise até Andoria. T’Les morre no ataque aos Syrrannites.

Trip consegue chegar a Andoria a tempo de avisar Shran. Surak através de Archer indica onde se encontra Kir’Shara uma relíquia muito importante para os vulcanos. Apesar de vários ataques, conseguem levar a Kir’Shara até ao Alto Comando, que acaba por reconhecer que nele se encontram os ensinamentos para um novo caminho da civilização vulcana. O Alto Comando é dissolvido e evitada a guerra com os Andorians. Archer fica finalmente livre do katra de Surak.

Archer recebe a bordo um dos seus mentores Emory Erickson o inventor do teletransporte, para realizar testes de teleportação sub quantica. Mas os teste não corem bem e na verdade Emory quer recuperar o filho que perdeu á 15 anos num acidente do teletransporte.

Dois aliens tomam conta do corpo de Reed e Travis para observar o comportamento dos humanos. Hoshi e Trip ficam infectados com um vírus mortal que pode matar toda a tripulação e que serve para os aliens observarem as reações dos humanos.

A Enterprise transporta uma delegação de Tellarites até ao planeta Babel, onde os humanos irão mediar uma antiga disputa entre Andorianos e Tellarites. Mas no caminho, recebem um pedido de socorro de uma nave Andoriana que parece ter sido tacada por Tellarites. A Enterprise é atacada por uma nave que parece ser Andoriana, mas que é comandada pelos Romulanos, empenhados em impedir a paz entre Andorianos, Tellarites e humanos.

Para apanharem a nave Romulana que continua os seus ataques, Archer tem que reunir Humanos, Vulcanos, Andorianos e Tellarites. Os Romulanos decidem acabar com Archer e a Enterprise para evitar a união e seguir o seu plano de reunificação com os Vulcanos.

A Enterprise descobre que a nave atacante Romulana é comandada á distância por um piloto da raça Aenar, uma subespécie dos Andorianos, muito reservados e pacíficos. Esse membro foi raptado e obrigado a trabalhar para os Romulanos. Com a ajuda da irmã do piloto, conseguem parar os ataques. Trip chega á conclusão que os seus sentimentos por T’Pol estão dificultando o seu trabalho e pede transferência para a USS Columbia.

A Enterprise regressa á Terra para o lançamento da USS Columbia. Phlox é raptado pelos Klingons para descobrir a cura de um vírus que ameaça todo o império. Reed é contatado por um homem misterioso que diz saber o paradeiro de Phlox. O Dr. descobre que os Klingons infectados, tem DNA dos super-humanos para tentarem fazer super-klingons. E está fazendo com que eles percam a sua testa característica e que morram. Archer descobre que Reed falsificou informação da Enterprise e recusa-se a explicar porque.

A USS Enterprise e a USS Columbia juntam esforços para tentar recuperar Phlox. O contato de Reed, Harris, avisa para Archer não interferir com o trabalho de Phlox. O Dr. consegue a cura que evita que morram, mas deixam de ser super-Klingons e perdem as rugas da testa. Reed contata pela última vez Harris, afirmando que nunca mais voltará a trabalhar para a organização secreta.

Como premio por negociar com o Sindicato de Orion, Archer recebe 3 garotas escravas de Orion. A tripulação começa a sofrer perturbações, tanto os homens como as mulheres, e quase caem no controle das Orion. Elas trabalham para o Sindicato de Orion que quer Archer, morto ou vivo. Mas a tripulação consegue escapar da manipulação. Após T’Pol reconhecer que quer Trip de volta, ele pede transferência para a Enterprise.

Num universo paralelo, a Enterprise é comandada pelo capitão Forrest e Archer é o primeiro-oficial. É descoberta uma nave que vem do futuro (100 anos) e de outro universo com o nome U.S.S. Defiant NCC-1764. Archer arma um motim e toma o controle da nave para ele capturar a nave que se encontra em espaço Tholiano. Mas ao chegarem a bordo da Defiant, os tholianos aparecem e a Enterprise é destruída.

No comando da Defiant, Archer descobre nos arquivos, a ficha do seu Archer do espelho e tudo sobre a UFP. Invejoso do maior sucesso do Archer do espelho, ele quer usar a Defiant para passar por cima de tudo e de todos e tomar o controle do Império. Nem mesmo a rebelião vulcana liderada por T’Pol o consegue impedir. Quando Archer celebra com a sua amante Hoshi, é envenenado pela própria que de imediato anuncia que todos têm que se submeter á imperatriz Sato, a nova governante do Império Terrestre.

A Enterprise regressa á Terra para uma conferencia muito importância onde humanos, vulcanos, andorianos e outras raças vão se juntar numa coligação de planetas. Mas um grupo de xenófobos, de nome Terra Prime, quer impedir qualquer contato dos humanos com aliens. O seu líder Paxton toma conta do verteron array de Marte e ameaça destruir todas as naves aliens se eles não abandonarem a Terra. Descobrem evidências de uma criança filha de Trip e T’Pol.

Como prova da contaminação do ADN humano, ele exibe a criança meia humana meia vulcana clonada através de material genético de Trip e T’Pol. Apesar de conseguirem impedir os planos de Paxon, ainda existem muitos membros espalhados por todo o lado, e a conferência é cancelada. A filha de Trip e T´Pol acaba por morrer. Com ajuda de Soval, Archer consegue convencer os delegados das várias raças a convocarem uma nova conferência.

No holodeck da USS Enterprise-D o comandante Riker inicia um programa do passado da UFP que espera ajuda-lo a tomar uma decisão em relação ao reaparecimento da USS Pegasus, e a sua lealdade para com o seu antigo capitão Pressman. Passaram 10 anos desde o lançamento da Enterprise NX-01, que se prepara para regressar á terra para sair do serviço. Mas no meio do caminho, Archer tem que ajudar o seu amigo Shran cuja filha foi raptada. A menina é salva mas os raptores vêm no encalço de Archer que é salvo por Trip que acaba por morrer. A tripulação desolada lembra os 10 anos que serviram a bordo. Archer prepara-se para discursar perante um auditório cheio de representantes de vários planetas que no futuro irão se unir numa grande organização planetária.