Quando Audrey e Walter saem da cidade para as férias de primavera, eles deixam Drake, Josh e Megan em casa sozinhos. Quando estão na Premiere, eles ouvem um casal dizendo que não têm onde ficar. Drake e Josh aproveitam a oportunidade e dizem que sua casa vaga é um hotel. Enquanto isso, Megan está tentando fazer com que Drake e Josh a tratem como uma convidada.

Drake e Josh entram em um concurso para ganhar uma TV de plasma Yatzubishi de 45 polegadas. Mas eles não vão deixar Megan entrar no time, então ela decide jogar sujo. Depois de colocar os meninos em apuros duas vezes e fazer seu próprio molho, ela compra o alvo final para Drake e Josh. A pimenta ardida peruana.

Josh recebe a estrangeira, Yuka, em sua casa, mas Drake recebe toda a atenção. Drake e Josh logo descobrem que ela está com saudades de casa, e Josh realizar uma cerimônia para fazer a Yuka ficar mais em casa, mas acaba sendo um cerimônia de casamento. Josh tenta quebrar o casamento antes que seja tarde demais.

É a hora da Feira de Ciências. Josh está confiante de que ganhará o primeiro lugar, até que Mindy Crenshaw volta! Josh fica em segundo lugar como todos os anos. Depois da Feira de Ciências, ele passa a gostar de Mindy, que também gosta dele. Antes que eles percebam, eles são namorado e namorada!

Drake e Josh chegaram a uma triste conclusão de que Walter está traindo Audrey. E após uma série de escutas e espionagem sobre Walter e sua nova "namorada", eles tentam fazer Walter cair no amor com sua mãe novamente.

Drake acha que ele fez a decisão errada quando terminou com Tori, sua recente namorada. Enquanto Josh deixa crescer seu bigode, que Mindy não gosta e diz que enquanto ele não raspar ela não irá beijá-lo, Megan raspa o bigode de Josh pela metade e Drake tenta consertar, mas acaba piorando.

Drake e Josh devem ajudar Helen depois de uma cirurgia ocular que deixa-a temporariamente cega. Mas após descobrir que seu apartamento tem um hot tub, TV de plasma, e outros itens de muito valor, Drake tira uma pequena vantagem disso e chama seus amigos para curtir uma "festinha" na casa da Helen.

Josh está no hospital com o pé quebrado, após soltar um peso sobre ele. Drake recebe atenção por parte das enfermeiras sensuais, e arruma encrencas após se vestir de médico, pois é confundido como um médico adolescente que é um gênio, então ele é forçado a fazer uma cirurgia no pé de uma mulher.

Quando Drake e Josh lembram que brigaram há vários anos em um jogo do San Diego Padres, eles percebem que lutaram um contra o outro. Em seguida, eles passam os próximos dias lutando para ver quem começou a luta.

Mindy convida Josh para jantar em sua casa e conhecer seus pais, mas as coisas não vão bem. Josh oferece outro jantar em sua casa para tentar impressionar os pais de Mindy a fazer as pazes pela última vez. Ele pede a Drake para não bagunçar seu encontro. Enquanto isso, Drake e sua nova namorada, Lucy, lutam para ver quem é mais durão, para provar que algumas garotas são mais duronas que meninos.

Megan compra uma ovelha grávida e faz Drake e Josh cuidarem dela, se Megan prometer não pregar peças em Drake e Josh por um tempo. Mas quando eles veem o que uma ovelha grávida pode fazer, eles não querem mais.

Josh consegue um emprego como professor na sala de aula de Megan, onde Drake descobre um incrível baterista. Mas quando a classe se revolta contra o supervisor adolescente Josh, Drake corre para ajudar Megan a desacreditá-lo - talvez para chamar o baterista para sua banda.

Para evitar ser enviado para o inglês corretivo, Drake concorda em ser mentor de um garoto chamado Sammy. Infelizmente, Sammy prefere sair com Josh.

Josh consegue um papel em um programa policial de TV onde interpreta o infame "Thug Thug". Após sua estreia na TV, ele se torna um inimigo público, pois um caso de erro de identidade fica fora de controle.

Uma nova montanha-russa está saindo, chamada Demonator. Drake e Josh querem estar lá no primeiro dia em que abrir. Mas quando eles entram na fila, sua aventura selvagem começa.

Drake e Josh decidem virar o jogo e brincar com a pequena Megan. Ela realmente acredita que alienígenas estão vindo para a Terra e eles vão sequestrá-la. Mas, no final, Drake e Josh descobrem que isso pode não acontecer como eles esperavam.

Drake e Josh vão ao Show da Drª Phyllis e revivem alguns de seus momentos mais bizarros. Alguns vão atacar seu senso de humor, enquanto outros vão tocar seus sentimentos.