Enfrentando uma ameaça existencial que pode derrubar todo o Laboratório Criminal e libertar milhares de assassinos condenados de volta às ruas iluminadas por neon de Las Vegas, uma nova e brilhante equipe de investigadores liderada por Maxine Roby deve contar com a ajuda dos velhos amigos Gil Grissom e Sara Sidle. Esta força conjunta irá implementar as mais recentes técnicas forenses para atuar no que fazem de melhor - seguir as evidências - a fim de preservar e servir à justiça na Cidade do Pecado. No episódio de estréia, um ataque a Jim Brass (Paul Guilfoyle) dá início a uma conspiração distorcida que visa o laboratório criminal de Las Vegas.

Gil Grissom e Sara Sidle ajudam um ex-colega que está implicado na adulteração de provas. Maxine e o resto da equipe CSI trabalham no assassinato de um casal morto no dia do casamento, seguindo as evidências até o ponto fraco da elite de Las Vegas.

A investigação de Grissom e Sara sobre as acusações contra David Hodges esquenta; o corpo de um desenvolvedor de videogame é encontrado flutuando em uma fonte antes de um torneio de jogos.

A equipe CSI investiga quando um corpo é desenterrado no poço do luau de um hotel com tema havaiano. Além disso, a Corregedoria começa a questionar o retorno de Grissom e Sara ao laboratório criminal.

À medida que Grissom e Sara se aproximam de quem armou contra Hodges, a equipe da CSI investiga um mistério de assassinato de sala de bloqueio a 30.000 pés, quando um avião de carga pousa de forma autônoma no Aeroporto McCarran e todos a bordo foram mortos.