Sheldon tem o primeiro encontro de sua vida com uma moça e Penny decide ajudar-lo, mas as coisas não saem bem como ela esperava. É o primeiro episódio que Amy é envolvida no enredo principal.

Sheldon percebe que quando finalmente conseguir fazer o download de sua consciência em um corpo robótico ele estará morto. Por isso, ele procura maneiras de prolongar sua vida.

Quando Sheldon "termina" com Amy, seus amigos se preocupam quando ele procura uma nova companhia não-humana para substituí-la.

Wolowitz tenta voltar com Bernadette, enquanto Sheldon e Raj se enfrentam numa guerra na universidade.

Sheldon conhece a mãe de Amy e desiste do relacionamento. Enquanto isso, Leonard percebe que é o único que está sem namorada.

Raj proíbe os amigos de paquerarem sua irmã que o está visitando, sem saber que Leonard já a conhecia.

Os rapazes são interrogados pelo FBI para que a segurança de Howard seja garantida.

Os rapazes acampam e fazem fila para ver 21 segundos a mais de Raiders of the Lost Ark e ficam bravos ao verem o malvado Will Wheaton e seus amigos furarem a fila.

Penny pede para Leonard manter a mentira que contou ao pai durante uma visita dele. Enquanto isso, Haward, Raj e Bernadette passam a noite fazendo um projeto de astronomia.

Amy demonstra interesse por Zach, um dos ex-namorados de Penny. Raj e Howard discutem qual deles seria um melhor super-herói.

Os rapazes vão a uma livraria de história em quadrinhos para passar o ano novo e convencem Penny e Zach a se unirem à "Liga da Justiça" criada por eles.

A amizade entre Leonard e Sheldon dará uma reviravolta depois de Sheldon tomar para si a invenção de uma aplicação para celulares criada pro Leonard.

Numa convenção científica, Bernadette encontra um ex-namorado e Howard se sente inferiorizado em relação a ele.

Sheldon agora é professor e pedirá para Penny lhe dar algumas aulas de interpretação. Mais adiante, Raj começa a ter fantasias com Bernadette.

Uma rica e antiga contribuinte do instituto em que Leonard trabalha lhe oferece uma boa quantia de dinheiro por uma noite de sexo.

Bernadette alerta Howard que chegou a hora deles juntarem as escovas de dentes. Leonard fica sabendo que a irmã de Raj voltou e fará de tudo para se encontrar com ela.

Ao perceber que Leonard é a alma da equipe, Sheldon tentará encontrar um novo grupo que lhe permita voltar a ser o centro da atenção.

Sheldon ficará de queixo caído com o novo truque de magia de Wolowitz. Leonard perceberá que seus encontros com Priya poderão prejudicar sua amizade com Penny.

A conta de jogos de Sheldon é raqueada e sua identidade roubada. Os rapazes então se unem para descobrir o responsável pelo roubo.

Como forma de experimento, Sheldon e Amy divulgam rumores sobre os rapazes. Howard irá fortalecer seu relacionamento com Bernadette.

Sheldon sairá para dançar com as garotas, enquanto Priya tentará se safar do acordo que fez com seu companheiro de quarto, aplicando teoria legal.

Neste episódio, Penny espiará Leonard e Priya. Raj tentará descobrir uma cura para sua inconveniente ansiedade.

Nesse episódio veremos como as pessoas reagirão em relação ao compromisso de Howard e Bernadette. Veja como Howard fará para contar a grande noticia para a sua mãe superprotetora.

No último episódio da quarta temporada, Bernadette recebe seu Ph.D. e os rapazes se divertem lembrando o frágil Wolowitz de que ele é o único da turma sem doutorado.